基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠可不十二指肠素（Incretin）是一类在食物营养物质激发下，由小肠内表皮酶衍生物表皮的孕酮，可通过可不进β酶的抗生素表皮、诱发α酶不适当的十二指肠升牛奶素表皮、延缓胃排空及诱发食欲等多个捷径策划机体血压稳态平衡。

在过往的十年内都，基于肠可不十二指肠素的用药剂药剂品，之外十二指肠高血压素样酶 1（GLP-1）肽必需性和二酶基酶酶（DPP-4）衍生物，有所改善了对 2 M-乳癌的近十年性管理机构。在此之前的用药剂必需之外长效 GLP-1 肽必需性、GLP-1 小分子和典范抗生素以单独%组合的融合直接成份以及皮肤上植入的可短时间内输液 GLP-1 肽必需性的微M-阻绝气化。

不曾来，吗啡或排出 GLP-1 小分子有确实带入现实。此外，吗啡可不 GLP-1 表皮剂如通过 G 酶氨酸肽、核法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 酶氨酸胆汁酸内皮细胞肽（TGR5）在此之前仍在研究者前期。

GLP-1 与其它肾脏孕酮如 YY 酶、十二指肠高血压素、胃泌素、持续性可不抗生素（GIP）、肠可不十二指肠酶酶、十二指肠泌素，肾脏活性肠酶（VIP）以及外周腺苷酸环化酶内皮细胞酶（PACAP）的结合确实减少 GLP-1 增高血压和肥胖的畸变。基于肠可不十二指肠素用药剂在其它层面的运用于也受到愈发多的关注，如 1 M-乳癌、牛奶新陈代谢诱发、乳癌、多囊卵巢肉瘤、非酒精性糖类性肺炎（NAFLD）和非酒精性糖类性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌继发病变等全面性。

因此，在不曾来几年基于肠可不十二指肠素的用药剂确实极为最主要 2 M-乳癌。这文中是 Diabetologia 时尚杂志「不曾来 50 年」商业活动纽约时报复刻版中的的一篇，以新年 Diabetologia 时尚杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠可不十二指肠素用药剂的「梦中和今世」

基于肠可不十二指肠素用药剂的转变是降牛奶新药剂品典范研究者非常成功且较佳代表性的例子。在人体研究者中的找到，吗啡和静脉针头后抗生素表皮的减少量不尽相同，随后找到这一现象的原因是肠可不十二指肠素 GIP 和 GLP-1 的主导作用。研究者者衍生物和合成了这些酶孕酮并通过静脉针头至 2 M-乳癌病患，由此找到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 衍生物被验证为提高内源性 GLP-1 的直接捷径。

今日，有不尽相同类M-的 DPP-4 衍生物可以运用于，尽管其构件和药剂代热力学相当总体欠异，但这些氟化物的药剂效学功能性和临床大略十分相似。各种 GLP-1 小分子已采行不尽相同的拉长方式也（如交换、糖类酸侧链、共价氨酸大分子以及合成基于微球的缓效直接成份）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分别为短效（主要掌控餐后血压）和长效（24 全程具备活性、主要掌控和水血压及缩减餐后血压波动）两种直接成份。不尽相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 衍生物的功能性使得基于肠可不抗生素的用药剂较为个性化。

基于肠可不十二指肠素用药剂的前途：在此之前必须看得见的

GLP-1 肽必需性层面在在的转变主要以外的在长效直接成份（即每周或非常短时间内针头一次）和非常顺畅的给药剂种系统及针头笔设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 肽必需性仍未被引进或处于临床次测试前期。鉴于其用药剂拱形狭窄，定义为降牛奶功能性和胃小肠不好反应彼此之间的平衡，相对既有的氟化物，不曾来的长效 GLP-1 肽必需性进一步提高治果而不好反应缩减显然不太确实。

其它之外皮肤上植入的微M-阻绝气化，必须近十年 6 个同年或非常短时间内被囚艾塞那酶。另外，有些东欧国家有 GLP-1 小分子和典范抗生素以单独%融合的组合剂。这种融合直接成份与个别氟化物相对优势在于近十年性上能非常好地掌控牛奶化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 肽必需性单药剂用药剂麻木不好反应显现造出部将非常低。

与开发长效氟化物/直接成份的转变趋势相对应，进一步深入探讨其用药剂潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于掌控餐后血压也将带入近期。不曾来氟化物的锝较短效直接成份非常短仅 1 ~2 h，这些氟化物确实作为长效 GLP-1 肽必需性或小分子对典范抗生素用药剂的说明。短效 GLP-1 小分子的一个以致于是麻木和呕吐的显现造出部将很高。在此之前，一周一次的吗啡 DPP-4 衍生物也即将研究者中的。

基于肠可不十二指肠素用药剂的前途：在此之前还不曾看得见的

给药剂的新捷径

静脉针头 GLP-1 必须完全使血压恢复正常，且 GLP-1 小分子较佳较佳的降血压畸变，但皮射仍必须使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 衍生物用药剂，HbA1c

其它给药剂作法之外：排出直接成份，但肺脏中的 GLP-1 的全局增生畸变确实限制这种作法；嘴唇或直肠给药剂，过往仍未相当总体深入探讨，但不太确实在临床实践中的运用于；GLP-1 反之亦然进到人体循环种系统（如腹腔或静脉针头）的给药剂捷径在不曾来确实只能进一步深入探讨。

弱化内源性 GLP-1 表皮是不曾来值得深入探讨的意图。在此之前针对小肠 L 酶 G 酶氨酸肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图意味着必须掌控血压，但掌控血压直接的氟化物安全性欠。其它必需之外营养预负重，主要是酶质成份。事实上，瘦身动复发内源性 GLP-1 ppm减少了约 5 – 10 倍，这倾向赞成激发内源性 GLP-1 表皮的理论依据，但是在此之前还不曾找到理想的激发 L 酶表皮 GLP-1 的作法。

可以想象，在不曾来 50 年，基因用药剂确实超出一个为广泛的临床运用于水平。通过基因用药剂新技术，十二指肠高血压素原通过基因用药剂新技术（如借助于腺病毒）分散到其它类M-的酶确实会造成内源性 GLP-1 表皮增多。

GIP 肽必需性和互补剂

由于其必须弱化餐后激发抗生素表皮的生物体主导作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶药剂品。然而，不尽相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-乳癌病患中的可不抗生素表皮主导作用极为明显，甚至有报导 GIP 必须减少十二指肠高血压素水平。在高血压动物模M-中的，化学修饰的 GIP 小分子较佳一定的降血压畸变，但并没有人在 2 M-乳癌病患中的同步进行测试。

同时，在食肉动物模M-中的，GIP 互补剂必须有所改善十二指肠岛感性阻挡乳癌转变，但或多或少地，这类磷也尚不曾在乳癌或乳癌病患中的同步进行测试。鉴于 GIP 在可不进抗生素表皮和糖类沉积全面性存在部分相反的畸变，我们必须负责任 GIP 肽必需性或互补剂能发挥用药剂主导作用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类孕酮也有降牛奶主导作用。在动物模M-中的，内皮细胞十二指肠高血压素肽必须有所改善乳癌和抗生素抵抗。虽然 GIP 和十二指肠高血压素在 2 M-乳癌和乳癌病患中的的临床用药剂中的显然并没有人发挥造出足够的迹象，但在旋即的将来这些孕酮与 GLP-1 联用确实带入一种原先用药剂意图。通过造成了融合酶，各种肽可以一氧化氮内皮细胞或阻断。如胃泌酸平衡素不仅能内皮细胞 GLP-1 也能内皮细胞十二指肠高血压素肽。融合酶的衍生物使药剂品对不尽相同肽的必需性最优化。

三重必需性可主导作用于 GLP-1、GIP 和十二指肠高血压素肽。意味着来说，联合酶的主导作用应该很好，然而，由于群体孕酮主导作用的复杂性以及每种酶不好反应的振荡，调整融合酶构件使肥胖和血压掌控超出最佳功能性仍较佳一定的终究。另外的一个终究是临床前研究者向临床研究者的过渡，由于存在特有种的欠异，在人体中的只能调整与不尽相同肽必需性彼此之间的平衡以超出最佳功能性。

来自小肠的其它药剂品用药剂抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的较佳肠可不十二指肠素主导作用的孕酮，其它小肠来源的物质也策划了牛奶和能量稳态平衡，从而带入不曾来的用药剂抗病毒。如来源于 L 酶的孕酮酶 YY（PYY）较佳较佳的诱发食欲的畸变，确实为用药剂乳癌和 2 M-乳癌提供另外的捷径。相反，由胃ε酶表皮的人体内，必须可不进饥饿。

因此，互补人体内的主导作用确实带入增高肥胖的直接意图。其他肾脏孕酮，如胃泌素、十二指肠泌素、膀胱收缩素、肾脏活性肠酶以及外周腺苷酸环化酶内皮细胞酶在生物体ppm下可以激发抗生素表皮。因此，意味着这些孕酮可以用于 2 M-乳癌的用药剂。

在在有研究者表明，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm减少和血压有所改善有关，确实是通过内皮细胞小肠内表皮 L 酶的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些肽也确实带入通过减少 GLP-1 的表皮超出用药剂用以的潜在抗病毒。终于，愈发多的迹象表明小肠菌群的扭转必须严重影响十二指肠岛感性和新陈代谢。因此，平衡小肠细菌的分成也确实带入不曾来 2 M-乳癌的用药剂意图。

从瘦身动手术用药剂实战经验中的找到的药剂品用药剂意图

有大量 2 M-乳癌病患通过外科动手术使乳癌大大增高，因此，有内科医生指造出外科动手术可以作为 2 M-乳癌病患甚至一些病态乳癌病患的有利的用药剂意图。但考虑到介入用药剂围动手术期的死亡部将安全性、游离不好及其它胃癌，我们极为认为在不曾来 50 年瘦身动手术将此后转变带入一种为广泛运用于用药剂大作法。然而，在此之前的瘦身动手术必须指导便的研究者，即复制术后体内的的孕酮叠加情况的药剂品用药剂意图。

到在此之前为止，研究者信息化在于肠可不十二指肠素 GIP 和 GLP-1。深入探讨瘦身动复发乳癌大大增高的必要确实有助于确定其它潜在的偏向用药剂意图的心理因素。这些必要之外肾脏孕酮表皮的扭转、胃小肠游离和胆汁酸表皮以及小肠菌群的叠加。此外，小肠表皮的酶位点，如成纤维酶生长位点 19 和 21，确实内皮细胞瘦身动复发血压的有所改善。运用于药剂理学作法找到动手术造成其它位点的叠加确实会进一步试图有所改善血压和肥胖。

基于肠可不十二指肠素用药剂的安全问题

关于其会心动过速（仅 GLP-1 肽必需性）的短时间内安全性，牵涉到十二指肠腺炎、十二指肠腺癌、白血病、结肠癌、膀胱炎和肺脏脏衰竭（saxagliptin 的一项科学研究者中的）的潜在安全性有数路透社。然而，在这全面性数据终于仍推断造出良好的安全性收益比。

基于肠可不十二指肠素用药剂的不曾来全身性

在此之前，基于肠可不十二指肠素的用药剂主要最主要 2 M-乳癌，但各种研究者仍未推断造出这些药剂品在其它全身性全面性有较为广阔的前途。基于肠可不十二指肠素用药剂不曾来的一个可信全身性为牛奶耐量受到破坏（IGT）或和水血压受到破坏（IFG）。有数路透社对于乳癌和牛奶新陈代谢受到破坏的群体，GLP-1 肽必需性必须预防措施乳癌的牵涉到，用药剂时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试示意 DPP-4 衍生物对牛奶新陈代谢紊乱的群体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为真正的性疾病，因而也没有人同样的药剂品用药剂指征，这也是这类群体药剂品用药剂的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义相当总体主观，这种较无论如何的分类作法在不曾来只能反思。

性成熟乳癌病史的娼妓、多囊卵巢肉瘤娼妓、其它 2 M-乳癌的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠可不十二指肠素用药剂中的讨价还价。

在此之前，乳癌的牵涉到和风行仍未超出了风行病的总体。GLP-1 肽必需性在在在部分东欧国家被批准用于用药剂乳癌，便也有非常多这全面性的运用于。GLP-1 肽必需性既有的低剂量和剂M-能否增高肥胖将证明其为乳癌的终其一生用药剂作法。这种用药剂的潜在益处（短时间内肥胖增高、阻挡乳癌和乳癌胃癌之外心肾脏事件）需在大M-临床科学研究者中的进一步解析。但性疾病早期的群体发挥造出的益处确实极为在晚期其组织损伤仍未转变到不可逆转时显现造出。

在在的一些研究者表明，可以作为 1 M-乳癌病患抗生素用药剂的辅助用药剂有所改善病患血压掌控。这种联合用药剂在不曾来 50 年是不是必须此后运用于还将依赖于在其它全面性是不是相当总体改进，如免疫用药剂或诱导抗生素给药剂种系统。

基于肠可不十二指肠素用药剂的各种心肾脏结局的研究者在此之前即将同步进行。如果这些研究者结果推断有心肾脏全面性的讨价还价，即使血压没有人明显欠异，基于肠可不十二指肠素的药剂品确实在冠心病用药剂中的运用于为广泛。然而，到在此之前为止同步同步进行的心肾脏结局次测试不曾推断造出 DPP-4 衍生物有明显的肺脏脏必要措施主导作用，部分原因确实是研究者设计、病人必需和次测试持续时间的值得注意。短时间内用药剂或 GLP-1 小分子是不是也发挥如此那时候还尚不完全一致。

终于，骨骼肌继发病变不曾来确实带入基于肠可不十二指肠素用药剂的一个全身性。大量的研究者声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌继发性疾病的动物模M-中的形态学和功能得到有所改善。在在，也有路透社帕金森病病患的记忆和运动障碍也相当总体有所改善，从而示意基于肠可不十二指肠素疗法在这一层面的用药剂潜力。

如何进一步提高肠可不十二指肠素层面今后的研究者？

自 GLP-1 首次验证为抗生素可不泌剂已过往 30 年。许多生物体学的了解和用药剂作法来自于一些典范研究者。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学畸变中的许多新转变将在不曾来得到正确性。不曾来 50 年，我们希望看得见非常多基于 GLP-1 及相关酶功能性的用药剂作法，随着全身性的范围扩大而早已最主要降牛奶用药剂，根据病患的只能必需最佳的用药剂作法。过往仍未显现造出了许多令人难忘的结果，不曾来一些意料之外的找到确实非常可不进该层面的进一步转变。

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总编： 杨茜